Журнал «Консилиум медикум» №4

Троспия хлорид. Взгляд с точки зрения новых препаратов для лечения больных гиперактивным мочевым пузырем

М.Е. Школьников, Е.Б. Мазо

Кафедра урологии (зав. чл-кор. РАМН, проф. Е.Б. Мазо) ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, Москва

Гиперактивный мочевой пузырь (ГМП) является распространенным заболеванием, и согласно определению Международного общества по удержанию (International continence society, ICS) подразумевает наличие внезапных сильных позывов к мочеиспусканию (ургентность) в сочетании или без ургентного недержания мочи, что может сопровождаться учащенным мочеиспусканием и ноктурией (ночные пробуждения для опорожнения мочевого пузыря) [1]. По данным последнего наиболее крупного эпидемиологического исследования, проведенного в 5 странах, общая распространенность ГМП составляет 11,8%, причем он в одинаковой степени встречается как у мужчин (10,8%), так и женщин (12,8%) [2]. С возрастом частота выявления ГМП увеличивается.

Принято считать, что в основе ГМП лежит нарушение регуляции сократительной активности гладких миоцитов мочевого пузыря, что проявляется детрузорной гиперактивностью в виде непроизвольных сокращений детрузора. Предполагают, что ведущим механизмом детрузорной гиперактивности является активация мускариновых М3 рецепторов, расположенных на гладких миоцитах детрузора [3]. Однако в последние годы появились данные о том, что в патогенезе ГМП играют роль не только М3 рецепторы детрузора, но также и другие типы мускариновых рецепторов, расположенных не только в детрузоре, но и на клетках уротелия и в субуротелиальном пространстве [4]. Основным методом лечения больных ГМП являются антимускариновые препараты. Несмотря на отсутствие данных о точном месте приложения этих препаратов, они с успехом применяются уже в течение нескольких десятилетий. Неполная ясность о распределении и роли мускариновых рецепторов, участвующих в регуляции функции мочевого пузыря, оставляет поле для исследований и дискуссии в отношении ценности высокоселективных М3 антимускариновых препаратов.

На основании молекулярных и фармакологических свойств выделяют пять типов мускариновых рецепторов М1– М5. В детрузоре выявляют все типы мускариновых рецепторов [4]. Несмотря на то, что наиболее распространенным в детрузоре является М2, основным рецептором, обеспечивающим «прямой» сократительный эффект детрузора в нормальных условиях является М3. Современные представления свидетельствуют о том, что взаимодействие ацетилхолина и М3 рецепторов приводит к открытию кальциевых каналов и активации Rho-киназы, что в свою очередь вызывает сокращение миоцита [5]. Несмотря на то, что за сокращение детрузора в основном ответственны М3 рецепторы, по количеству их превосходят М2 рецепторы, приблизительно в соотношении 3:1 [6].

На сегодняшний день точная функция М2 рецепторов не определена. Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что, несмотря на количественное преобладание,  М2 рецепторы не участвуют в осуществлении «прямого» сократительного эффекта детрузора. Считают, что основная функция М2 рецепторов заключается в «непрямом» сократительном эффекте на детрузор путем ингибирования аденилатциклазы и подавления расслабления детрузора под действием ?-адренорецепторов [7].   Исследования на крысах, свидетельствовавшие об увеличении плотности М2 рецепторов детрузора на 60% в результате его денервации [8], дали основание предполагать, что в патологических условиях М2 рецепторы могут принимать активное участие в сокращении детрузора [9] у человека, однако убедительных подтверждений этому факту получить не удалось [10]. Кроме этого посредствам не выясненного механизма М2 рецепторы могут оказывать влияние на систему М3 рецепторов. В нормальном детрузоре сократительные механизмы М3 рецепторов ингибируют сократительные механизмы М2 рецепторов, однако при изменении плотности каких либо из этих рецепторов начинает проявляться взаимное влияние механизмов М2 и М3 рецепторов, которое приводит к усилению сократительного эффекта [11]. Эти данные сочетаются с результатами исследования, в котором выявлены изменения в соотношении мускариновых рецепторов в детрузоре в пользу М2 при различных патологических состояниях, в том числе при нейрогенном мочевом пузыре [12]. Кроме этого по данным Mansfield KJ et al. у пожилых людей, как мужчин, так и женщин, отмечено уменьшение уровня информационной РНК М3 рецепторов при неизменном уровне информационной РНК М2 рецепторов [4], что может свидетельствовать об уменьшении числа М3 рецепторов детрузора с возрастом.

Данные о мускариновых рецепторах нижних мочевых путей, полученные в фармакологических исследованиях, подтверждены и дополнены в исследованиях на мышах, у которых при помощи генных мутаций создавали модели с отсутствием тех или иных мускариновых рецепторов. Эти исследования подтвердили, что сокращение детрузора, по действием карбохола, на 95% опосредовано М3 рецепторами [16]. Любопытно, что у животных с отсутствием М3 рецепторов при увеличенных интервалах между мочеиспусканием и увеличенной емкостью мочевого пузыря, не наблюдали увеличения остаточной мочи, что свидетельствовало о том, что у таких мышей нет значимых функциональных нарушений опорожнения мочевого пузыря [17]. Это значит, что отсутствие М3 рецепторов компенсируется либо другими мускариновыми рецепторами, либо иными нехолинергическими механизмами. Полное отсутствие сократительной реакции на карбохол наблюдали у мышей не имевших М3 и М2 рецепторы [18].

Парасимпатические нервные волокна, иннервирующие детрузор, также имеют мускариновые рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране. Они могут как стимулировать (М1), так и ингибировать (М4) выделение ацетилхолина [13]. Точная роль этих рецепторов еще не определена. Также пока нет данных о функциональной роли М5 в нижних мочевых путях.

Если раньше уротелий мочевого пузыря рассматривали как простой барьер между мочой и детрузором, то в настоящее время появились данные о том, что клетки уротелия и субуротелиального пространства, неся на себе ряд рецепторов, включая мускариновые, активно участвуют в осуществлении сенсорной функции мочевого пузыря, выделяя разные медиаторы в ответ на растяжение или раздражение рецепторов [14]. Активация мускариновых рецепторов уротелия мочевого пузыря приводит к выделению диффузного медиатора, ингибирующего сокращение подлежащих миоцитов детрузора [15]. Кроме этого в результате раздражения мускариновых рецепторов уротелий начинает выделять АТФ, которая в свою очередь может активировать соответствующие афферентные нервные волокна и быть причиной симптомов ургентности [14].

Таким образом, мускариновые рецепторы детрузора и уротелия мочевого пузыря в настоящее время являются предметом глубоких исследований. Новые данные о физиологии и патофизиологии этих рецепторов дадут возможность более эффективно влиять на симптомы нижних мочевых путей. Идеальный препарат антимускаринового действия для лечения больных ГМП должен максимальным образом восстанавливать нарушенную функцию мочевого пузыря при этом не оказывать побочных эффектов в других органах. Данные о том, что за сократительную реакцию гладких миоцитов детрузора отвечают не только М3 рецепторы, но также и М2 рецепторы, численность которых увеличивается с возрастом и при патологических состояниях, дают основание предполагать, что идеальный антимускариновый препарат должен обладать высоким сродством как к М3, так и к М2 рецепторам. Кроме этого наряду с блокированием постсинаптических М2/М3 рецепторов, можно предположить, что препарат, способный подавлять активность пресинаптических М1  рецепторов, стимулирующих выброс ацетилхолина, сможет более эффективно восстанавливать накопительную способность мочевого пузыря. Помимо влияния на детрузор, такой препарат должен оказывать действие на уротелий и субуротелиальное пространство, которые, как стало известно, также изобилуют мускариновыми рецепторами и активно участвуют в регуляции сократительной активности детрузора.

Сегодня основными антимускариновыми препаратами для лечения больных ГМП являются оксибутинин, толтеродин, солифенацин, дарифенацин и троспия хлорид. Молекулы этих веществ имеют ряд различий и в первую очередь они отличаются по сродству к мускариновым рецепторам. Максимальным сродством ко всем типам мускариновых рецепторов обладает троспия хлорид, при этом он, как и толтеродин, относится к неселективным препаратам с одинаковым сродством ко всем мускариновым рецепторам. Оксибутинин и солифенацин имеют крайне высокое сродство с М3 рецепторами по сравнению с М2/М5 при этом с небольшим отличием между М3 и М1/М4. Дарифенацин имеет высокую селективность к М3 рецепторам по сравнению с М2/М4 и умеренную селективность к М3 рецепторам по сравнению с М1/М5 (табл. 1 и 2). Таким образом, критерию максимального сродства к обоим М3 и М2 рецепторам из представленных препаратов отвечает троспия хлорид, что позволяет предпологать его более высокую эффективность в ослаблении сокращений детрузора.

Помимо мочевого пузыря мускариновые рецепторы также расположены и в других органах человеческого организма. Так в слюнных железах М3, М1 и М5 рецепторы ответственны за слюноотделение, в глазах М3 и М5 участвуют в сокращении цилиарной мышцы, в головном мозге находятся все пять типов мускариновых рецепторов, из которых М1 и М2 играют основную роль в когнитивных процессах, в желудочно-кишечном тракте М3 и М2 опосредуют сократительную активность кишечника и, наконец, в сердечной мышце также имеются все типы мускариновых рецепторов, при этом ведущую роль в функции миокарда отводят М2 [21]. Поэтому активность антимускариновых препаратов в отношении этих рецепторов обуславливает их профиль побочных эффектов. При этом выявлена тенденция, свидетельствующая о том, что более выраженная селективность препаратов с высоким сродством к М3 рецепторам сопровождается большей частотой побочных эффектов в виде сухости во рту и запоров [22].

В отношении побочных эффектов антимускариновых препаратов со стороны центральной нервной системы необходимо отметить, что они определяются не только сродством препарата к М1 и М2 рецепторам, но также и их способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Такой способностью обладают все перечисленные антимускариновые средства, при этом степень проникновения зависит от многих факторов, одним их которых является химическая структура молекулы вещества. За исключением троспия хлорида, являющегося четвертичным амином, все перечисленные препараты относятся к третичным производным аммиака. Основным химическим отличием четвертичных ами­нов является наличие у них положительного заряда и как следствие этого гидрофильных свойств, в то время как третичные амины не имеют заряда и характеризуются  липофильностью, что способствует более легкому проникновению через клеточные мембраны. В связи с этим троспия хлорид практически не проникает через гематоэнцефалический барьер и не приводит к развитию центральных побочных эффектов. Подтверждением этому являются исследования с применением количественной энцефалографии, результаты которых свидетельствовали о отсутствии снижения альфа- и бета ритмов после перорального или внутривенного применения троспия хлорида в отличие от оксибутинина, приво­дившего к изменениям электрической активности головно­го мозга [23]. В другом исследовании сравнивали влияние оксибутинина, толтеродина и троспия хлорида на сон здоровых добровольцев старше 50 лет. В результате троспия хлорид не отличался от плацебо в отношении влияния на структуру сна, тогда как оксибутинин и толтеродин значительно сокращали фазу быстрого сна, необходимую для восстановления организма [24].

Еще одним аспектом успешного применения антимускариновых препаратов является их дополнительное к блокированию мускариновых рецепторов влияние, как например спазмолитическое действие или блокада кальциевых каналов, которое усиливает их эффективность. Среди распространенных антимускариновых препаратов дополнительным спазмолитическим эффектом обладают оксибутинин [25] и троспия хлорид [26], что, безусловно, расширяет возможности этих препаратов в нормализации накопительной способности мочевого пузыря.

Существует еще один фактор, способный отразиться на эффективности антимускариновых препаратов. Несмотря на то, что сокращение гладких миоцитов детрузора, происходящее в ответ на активацию мускариновых рецепторов ацетилхолином, является общепринятым, до сих пор нет единого мнения о причинах возникновения детрузорной гиперактивности. В ее патогенезе отводят место нейрогенной теории [27], миогенной теории [28] и их сочетанию. Тем не менее, современные представления об уротелии мочевого пузыря и субуротелиальном пространстве свидетельствуют о немалой роли мускариновых рецепторов мочевого пузыря, расположенных вне гладких миоцитов. Поэтому высокая концентрация антимускаринового препарата в моче также может способствовать более эффективному влиянию на имеющиеся симптомы. И с этой точки зрения троспия хлорид также отличается от других антимускариновых препаратов тем, что большей своей частью (80%) он выводится почками в неизменном виде, что позволяет препарату достигать высокой концентрации в моче и оказывать действие на мускариновые рецепторы уротелия, а также детрузора со стороны полости мочевого пузыря. Ярким подтверждением этому явились результаты исследования Kim и соавт., в котором испытуемым крысам вводили в мочевой пузырь мочу здоровых людей, принимавших троспия хлорид, толтеродин и оксибутинин, и оценивали ее влияние на детрузорную гиперактивность, индуцированную карбахолом [29]. Моча людей, принимавших толтеродин и оксибутинин, не оказывала влияния на детрузорную гиперактивность, тогда как моча людей, принимавших троспия хлорид, полностью восстанавливала емкость и интервалы между сокращениями мочевого пузыря, нарушенные карбахолом.

Еще одной отличительной чертой троспия хлорида, в том числе от новых селективных антимускариновых препаратов, является отсутствие метаболизма в печени. Основными ферментами, участвующими в метабо-лизме большинства лекарственных препаратов, являются ферменты из группы цитохрома Р-450. Препара­ты, метаболизирующиеся одним ферментом, конкури­руют друг с другом за связь с его активным центром, что обусловливает возможность изменения различных па­раметров действия подобных препаратов при совмест­ном приеме. Фермент CYP3A4 участвует в метаболизме оксибутинина, солифенацина и дарифенацина, а CYP2D6 – толтеродина и дарифенацина. Троспия хлорид лишь в незначитель­ной степени подвергается метаболизму, что опре­деляет низкую вероятность его фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными препарата­ми.

Подтверждением эффективности троспия хлорида в лечении больных ГМП служит его длительное, более 20 лет, применение в Европе и одобрение FDA для применения в США в последние годы. Троспия хлорид обладает очевидными преимуществами: наибольшее среди всех антимускариновых препаратов сродство к М2/М3 мускариновым рецепторам, отсутствие метаболизма в печени и конкуренции с другими лекарственными средствами, слабое приникновение через гематоэнцефалический барьер и невысокая частота центральных побочных эффектов, высокая концентрация в моче, позволяющая модулировать активность холинергических механизмов уротелия и субуротелиальных структур. Эффективность новых М3-селективных антимускариновых препаратов сравнима с эффективностью троспия хлорида. Предполагаемый лучший профиль побочный эффектов новых М3-селективных антимускариновых препаратов, связанный с отсутствием влияния на другие мускариновые рецепторы, еще предстоит подтвердить. На сегодняшний день не существует прямых сравнительных исследований, свидетельствующих о преимуществе селективных над неселективными антимускариновыми препаратами.

ЛИТЕРАТУРА

1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardization of terminology of lower urinary tract function: report from the Standardization Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21:167-178.
2. Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S, Reilly K, Kopp Z, Herschorn S, Coyne K, Kelleher C, Hampel C, Artibani W, Abrams P, Giannantoni A. Population-Based Survey of Urinary Incontinence, Overactive Bladder, and Other Lower Urinary Tract Symptoms in Five Countries: Results of the EPIC Study. Eur Urol 2006;50:1306-15.
3. De Groat WC. A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 1997; 50 (Suppl): 36–52.
4. Mansfield KJ, Liu L, Mitchelson FJ, Moore KH, Millard RJ, Burcher E. Muscarinic receptor subtypes in human bladder detrusor and mucosa, studied by  radioligand binding and quantitative competitive RT–PCR: changes in ageing. Br J Pharm 2005; 144:1089-99.
5. Schneider T, Fetscher C, Krege S, Michel MC. Signal transduction underlying carbachol-induced contraction of human urinary bladder. J Pharmacol Exp Ther 2004; 309:1148–1153.
6. Chess-Williams R: Muscarinic receptors of the urinary bladder: detrusor, urothelial and prejunctional. Auton Autacoid Pharmacol 2002, 22:133–145.
7. Yamanishi T, Chapple CR, Yasuda K, Chess-Williams R. The role of M2-muscarinic receptors in mediating contraction of the pig urinary bladder in vitro. Br J Pharmacol 2000; 131:1482–1488.
8. Braverman AS, Luthin GR, Ruggieri MR. M2 muscarinic receptor contributes to contraction of the denervated rat urinary bladder. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 1998; 275:R1654–R1660.
9. Pontari MA, Braverman AS, Ruggieri MR. The M2 muscarinic receptor mediates in vitro bladder contractions from patients with neurogenic bladder dysfunction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 286:R874–R880.
10. Stevens LA, Sellers DJ, Chapple CR, Chess-Williams R. A comparison of muscarinic receptor function in the normal and neurogenic overactive bladder. J Urol 2004; 171(Suppl 4):535.
11. Braverman AS, Tallarida RJ, Ruggieri MR: Interaction between muscarinic receptor subtype signal transduction pathways mediating bladder contraction. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002; 283:R663–R668.
12. Ruggieri MR Sr, Braverman AS. Regulation of bladder muscarinic receptor subtypes by experimental pathologies. Auton Autacoid Pharmacol. 2006 Jul; 26(3):311-25.
13. Yoshimura N, Chancellor MB: Current and future pharmacologic treatment for overactive bladder. J Urol 2002; 168:1897–1913.
14. De Groat WC. The urothelium in overactive bladder: passive bystander or active participant? Urology 2004; 64 (Suppl 1): 7–11.
15. Hawthorn MH, Chapple CR, Cock M, Chess-Williams R. Urothelium-derived inhibitory factor(s) influences on detrusor muscle contractility in vitro. Br J Pharmacol 2000; 129:416–419.
16. Ehlert FJ, Griffin MT, Abe DM, Vo TH, Taketo MM, Manabe T, Matsui M. The M2 muscarinic receptor mediates contraction through indirect mechanisms in mouse urinary bladder. J Pharmacol Exp Ther 2005; 313:368–378.
17. Igawa Y, Zhang X, Nishizawa O, Umeda M, Iwata A, Taketo MM, Manabe T, Matsui M, Andersson KE. Cystometric findings in mice lacking muscarinic M2 or M3 receptors. J Urol 2004; 172 (Part 1 of 2):2460–2464.
18. Matsui M, Motomura D, Fujikawa T, Jiang J, Takahashi S, Manabe T, Taketo MM. Mice lacking M2 and M3 muscarinic acetylcholine receptors are devoid of cholinergicsmooth muscle contractions but still viable. J Neurosci 2002; 22:10627–10632.
19. Ikeda K, Kobayashi S, Suzuki M, Miyata K, Takeuchi M, Yamada T, Honda K. M3 receptor antagonism by the novel antimuscarinic agent solifenacin in the urinary bladder ands alivary gland. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 2002; 366:97–103.
20. Napier CM, Gupta P. Darifenacin is selective for the human recombinant M3 receptor subtype. Neurourol Urodyn 2002; 21:A445.
21. Abrams P, Andersson KE, Buccafusco JJ, Chapple C, de Groat WC, Fryer AD, Kay G, Laties A, Nathanson NM, Pasricha PJ, Wein AJ. Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br J Pharmacol 2006; 148:565–578.
22. Hedge SS. Muscarinic receptors in the bladder: from basic research to therapeutics. Br J Pharmacol 2006; 147:S80-S87.
23. Pietzko A, Dimpfel W, Schwantes U, Topfmeier P. Influences of trospium chloride and oxybutynin on quantitative EEG in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1994; 47:337–343.
24. Diefenbach K, Donath F, Maurer A, Bravo SQ, Wernecke K.-D, Schwantes U, Haselmann J, Roots I. Randomised, double-blind study of the effects of oxybutynin, tolterodine, trospium chloride and placebo on sleep in healthy young volunteers. Clin Drug Invest 2003;23:395–404.
25. Andersson KE, Chapple CR. Oxybutynin and the overactive bladder. World J Urol 2006; 19:319–323.
26. Singh-Franco D, Machado C, Tuteja S, Zapantis A. Trospium Chloride for the Treatment of Overactive Bladder with Urge Incontinence. Clinical Therapeutics 2005; 27(5): 511-530
27. De Groat, WC. A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 1997; 50 (Suppl. 6A):36–52.
28. Turner WH, Brading AF. Smooth muscle of the bladder in the normal and the diseased state: pathophysiology, diagnosis and treatment. Pharmacol Ther 1997; 75:77–110.
29. Kim Y, Yoshimura N, Masuda H, De Miguel F, Chancellor MB. Intravesical instillation of human urine after oral administration of trospium, tolterodine and oxybutynin in a rat model of detrusor overactivity. BJU Int 2005; 97:400-3

Таблица 1. Сродство антимускариновых препаратов к различным типам мускариновых рецепторов [19, 20].

Таблица 2. Сравнение антимускариновых препаратов по селективности к М3 мускариновым рецепторам (pKi)[20].